Um die Welt zu retten, musste ein Mann es wagen, sie zu zerstören. J. Robert Oppenheimer (Cillian Murphy) ist eine der komplexesten Persönlichkeiten des 20. Jahrhunderts. Seine Genialität wird nur von seiner moralischen Zerrissenheit übertrumpft, als er während des Zweiten Weltkriegs für drei Jahre im Geheimen das sogenannte Manhattan-Projekt führt und sich in der Nachkriegszeit vehement dagegen wehren wird, dass die Atompolitik forciert werden soll.Stets an seiner Seite ist seine Ehefrau und Botanikerin Kitty Oppenheimer (Emily Blunt), die jedoch während des Lebensabschnitts in Los Alamos, wo Oppenheimer an der Atombombe testet, mit ihren inneren Dämonen zu kämpfen hatte. Weitere wichtige Wegbereiter in der Phase sind Leslie Grove Jr (Matt Damon), der die Leitung des Manhattan-Projekts übernimmt, Lewis Strauss (Robert Downey Jr.), eine Schlüsselfigur in der Atompolitik der USA in der Nachkriegszeit, Physiker Ernest Lawrence (Josh Hartnett), Jean Tatlock (Florence Pugh) sowie Nobelpreisträger Niels Bohr (Kenneth Branagh), den Oppenheimer bewundert.